Forschungsprojekte
Harnblasenkarzinom
Prostatakarzinom
Nierenzellkarzinom
Harnblasenkarzinom
Überblick:
Das Harnblasenkarzinom ist nach dem Prostatakarzinom der zweithäufigste Tumor des Urogenitalsystems. Es handelt sich meist um Urothelkarzinome, die bevorzugt in Lymphknoten, Knochen, Leber und Lunge metastasieren. Das metastasierte Harnblasenkarzinom hat eine schlechte Prognose. Trotz der Verbesserung moderner operativer Techniken, wie einer radikalen Entfernung der Harnblase inkl. der Beckenlymphknoten und einer nebenwirkungsreichen Chemotherapie beträgt die mediane Überlebenszeit dieser Patienten nur ca. 14 Monate. Die Rezidivrate bei Patienten mit einem Harnblasenkarzinom liegt derzeit bei etwa 50%. Für neue Therapien ist daher ein besseres Verständnis molekularer Abläufe während der Progression und Metastasierung notwendig.
Forschungsprojekte:
Detektion von Mikrometastasen im Harnblasenkarzinom
| Projektleiter: |
Dr. rer. nat. Roman Nawroth Dr. med. Michael Authenrieth Dr. med. Robert Tauber |
| Kontakt: |
Email: retzurology@yahoo.de |
Ziel unseres Forschungsprojektes ist es neue Methoden zu entwickeln, um Mikrometastasen in Lymphknoten und Knochenmark von Patienten mit einem Harnblasenkarzinom möglichst frühzeitig zu entdecken. Damit könnten nicht nur Aussagen über die Prognose gemacht werden, sondern Blasenkarzinompatienten mit Mikrometastasen könnten frühzeitig mit einer Chemotherapie behandelt werden. Durch eine gezielte und frühzeitige Chemotherapie besteht die Möglichkeit, vereinzelte zirkulierende Tumorzellen zu entfernen und somit langfristig die Überlebenszeit der Patienten zu verlängern bzw. Patienten vom Harnblasenkarzinom zu heilen.
In dieser Studie verfolgen wir zwei Ziele:
- Definition neuer unabhängiger prognostischer Marker für Mikrometastasen in Lymphknoten und Knochenmark von Patienten nach radikaler Zystektomie
- Verbessern der bislang vorhandenen Methodik, um zuverlässige Aussagen über den Stand der Metastasierung und damit einer besseren Auswahl geeigneter adjuvanter Chemotherapien ggf. schon bei frühen Tumorstadien
Charakterisierung der Funktion des Glykoproteins CD147/EMMPRIN bei der Tumorprogression und Metastasierung des Blasenkarzinom
| Projektleiter: | Dr. rer. nat. Roman Nawroth |
| Kontakt: | Dr. rer. nat. Roman Nawroth, Tel.: 089-41402553 email: roman.nawroth@lrz.tum.de |
| Kooperationspartner: | Dr. rer. nat. Sukhvinder S. Sidhu,
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Ein wichtiger Schritt bei der Metastasierung von Tumorzellen stellt die Aktivierung von Metalloproteinasen dar. Hierbei handelt es sich um Proteine, die es der Tumorzelle ermöglichen das Binde- und Stützgewebe, die Extrazelluläre Matrix, teilweise zu zerstören und damit aus dem eigenen Organ auszuwandern und in benachbarte Gewebe einzudringen. Die Expression der Metalloproteinasen wird unter anderem durch das Protein EMMPRIN/CD147 reguliert. EMMPRIN/CD147 ist ein Zelloberflächenmolekül, das in verschiedenen Tumoren, wie z.B. beim Mammakarzinom, in erhöhter Menge vorliegt. Wir wollen in dieser Studie die Rolle von EMMPRIN als Marker metastasierender Tumorzellen charakterisieren. Dabei wollen wir vor allem die Signalwege, die EMMPRIN/CD147 in Zellen reguliert studieren. In weiterführenden Studien bietet sich EMMPRIN zudem als ideales neues Zielmolekül für „small molecules“ oder Antikörper basierende Therapien an.
Extrazelluläre Sulfatasen im Harnblasen- und Prostatakarzinom
| Projektleiter: | Dr. rer. nat. Roman Nawroth |
| Kontakt: | Dr. rer. nat. Roman Nawroth, Tel.: 089-41402553 email: roman.nawroth@lrz.tum.de |
| Kooperationspartner: | Prof. Dr. Steven D. Rosen,
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Die Regulation zellulärer Signaltransduktionswege ist einer der Schlüsselvorgänge bei der Entstehung und Progression von Tumorwachstum. Bei der Aufklärung der in diesen Prozess eingebundenen Proteine ist in den vergangenen Jahren die Familie der Heparansulfat-Proteoglykane (HSPGs) stärker in den Fokus des Interesses gerückt. HSPGs sind sowohl an der Zelloberfläche, als auch der Extrazellulären Matrix lokalisiert. Die spezifischen Sulfatmodifikationen der Heparansulfat-Seitenketten dieser Proteine sind kritisch in der Bindung und Präsentation bestimmter Wachstumsfaktoren wie z.B. Wnt, Notch, Hedgehog oder Angiogenesefaktoren wie VEGF oder FGF. Die Mobilisierung dieser Wachstumsfaktoren durch Heparansulfat degradierende Enzyme stellt einen potentiellen Mechanismus dar, kritische Signaltransduktionswege in der Tumorzelle zu aktivieren.
In diesem Projekt sollen die zwei bislang in Säugetieren beschriebenen extrazellulären Sulfatasen Sulf-1 und Sulf-2 näher charakterisiert werden. Diese Sulfatasen sind extrazelluläre Enzyme, die Heparansulfat-Proteoglykane erkennen und spezifisch eine Sulfatmodifikation (glucosamin-6-O-sulfat) von der Zuckerkette entfernen. Hochregulation der Sulfs z.B. im Pankreaskarzinom korrelieren mit einer Aktivierung kritischer Signaltransduktionswege, die das Wachstum der Zellen stimulieren.
Wir wollen in diesem Projekt die weitere Rolle der Sulfs im Harnblasen- und Prostatakarzinom charakterisieren und Schwerpunkte auf die Analyse der betroffenen Signaltrandsuktionswege, als auch Aspekte der Zellmotilität untersuchen.
Die Resultate dieser Studien könnten die Sulfs als neue extrazelluläre therapeutische Zielmoleküle definieren. Vorstellbar ist die Entwicklung molekularer Inhibitoren und funktioneller Antikörper.
Prostatakarzinom
Die Behandling von Patienten mit lokal fortgeschrittenen und insbesondere matastasierten, hormonrefraktären Prostatakarzinomen (HRPC) stellt unverändert ein wichtiges klinisches Problem dar. Eine effektive, kurative Therapie des Prostatakarzinoms besteht derzeit nur für das lokalisierte Stadium und zeichnet sich durch teils erhebliche Nebenwirkungen aus. Zur Verbesserung des Überlebens kommen bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom ohne Metastasierung neoadjuvante Therapiestrategien zum Einsatz. Diese beinhalten vor geplanter Operation in der Vergangenheit die Kombination aus Hormonablation und Chemotherapie. Da Patienten mit HRPC nur ungenügend auf konventionelle Therapien ansprechen, sind neue Therapiestrategien essentiell notwendig.
Forschungsprojekte:
Immunstimulatorischer PSA-DNA Konjugate (ISPD) als neuartige Impfstrategie beim Prostatakarzinom
| Projektleiter: | Dr. med. T. Maurer, Dr. rer. nat. R. Nawroth |
| Kontakt: | Dr. med. T. Maurer, Tel.: +49-89-4140-2593, email: maurer.tobias@gmail.com |
| Kooperationspartner: | Institut für Med. Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene, TUM (Univ.-Prof. Dr. Dr. hc. H. Wagner, Ph.D. (Melbourne)) |
Aus diesem Grund sind in den letzten Jahren vermehrt unterschiedliche Formen an Immuntherapien des lokal fortgeschrittenen, rezidivierenden bzw. metastasierten Prostatakarzinoms Gegenstand von Untersuchungen. Ein neuartiger immuntherapeutischer Ansatz für die Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms stellt die Verwendung von Konjugaten aus immunstimulatorischer CpG-DNA und Prostata-spezifischem Antigen (PSA) dar (ISPD). Die synthetisierten Konjugate werden zunächst auf ihre direkte immunstimulatorische Wirkung untersucht (Induktion von Th1-charakterisierenden Zytokinen in murinen dendritischen Zellen, Induktion von kostimulatorischen Molekülen auf murinen dendritischen Zellen). Die Effizienz einer Vakzinierung mit ISPD wird anhand der Induktion von PSA-spezifischen zytotoxischen T Zellen in C57/BL-6 Mäusen untersucht.
Induktion einer spezifischen Immunantwort gegen Prostata-Karzinom-Zellen mittels eines modifizierten, PSA-exprimierenden Vakzinia Virus Ankara (mVA)
| Projektleiter: | PD Dr. med. N. Zantl |
| Kontakt: | PD Dr. med. N. Zantl oder Tel. 089/4140-2575 |
| Kooperationspartner: | Frau Prof. Dr. med. H. Bernhard (III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, TU München) |
Karzinomzellen unterscheiden sich durch spezifische Oberflächen-Moleküle von nicht malignen Zellen. Diese sogenannten Tumor-Assoziierten Antigene (TAA) erkennt das körpereigene Immunsystem als „körper-fremd“ und kann auf diese Weise Karzinomzellen spezifisch abtöten. Allerdings entwickeln einige Karzinomzellen Mechanismen, wie sie ihre TAA´s vor dem Immunsystem „verstecken“ können und sich somit der Abtötung durch das Immunsystem entziehen können.
Hat man ein TAA identifiziert, gibt es potentiell Möglichkeiten, das Immunsystem spezifisch zu aktivieren, so dass es in der Lage ist, ganz speziell und effektiv Tumorzellen abzutöten. Ein Problem der Medizin besteht darin, dass wir nur wenige TAA´s für ebenfalls wenige Tumore kennen. Speziell für das Prostatakarzinom eignet sich das PSA-Molekül sehr gut, da über 90 % aller Prostatakarzinome PSA auf der Oberfläche ihrer Zellen tragen. Außerdem kommt PSA außer auf Prostata- und Prostatakarzinom-Zellen nicht vor. Daher entsteht kein Schaden, wenn alle PSA-tragenden Zellen abgetötet werden. Damit haben wir PSA als unser TAA-Zielmolekül für unsere Studie identifiziert.
In Zusammenarbeit mit dem Institut für Virologie der Technischen Universität München haben wir ein modifiziertes Vakzinia Virus Ankara konstruiert, das das Gen für PSA enthält und somit das PSA-Gen in Zellen „einbauen“ kann, die von dem Virus infiziert werden. Auf diesem „Umweg“ ist potentiell die Induktion einer spezifischen Immunantwort gegen Prostata-Karzinom-Zellen möglich.
Derzeit befinden wir uns in der Phase von in vitro Untersuchungen an Blutzellen. Die bisher erhobenen Ergebnisse belegen unsere Hypothese, die oben kurz dargestellt ist. Langfristitges Ziel unserer Studie ist es, die Wirksamkeit unseres Virus zu belegen und dieses in einer Reinheit herzustellen, um in Zukunft so Prostatakarzinom-Patienten behandeln zu können.
Prä-klinische Evaluierung der Wirksamkeit von YB-1 abhängigen onkolytischen Adenoviren in Kombination mit der Chemo- und Bestrahlungstherapie zur Behandling des Prostatakarzinoms
| Projektleiter: | PD Dr. med. U.Treiber, Dr. rer. nat. R. Nawroth |
| Kontakt: |
email: U.treiber@lrz.tum.de |
| Kooperationspartner: | PD Dr. rer. nat. Per Sonne Holm, Institut für Experimentelle Onkologie und Therapieforschung des Klinikums rechts der Isar |
Der humane transkriptionsfaktor YB-1 gehört zu einer Gruppe hoch konservierter Faktoren, die an der invertierten CAAT-Sequenz, der sogenannten Y-Box, binden. YB-1 gehört in Tumoren, die besonders resistent gegenüber Chemotherapien sind, zu den am stärksten exprimierten Genen. Für das Prostatakarzinom konnte gezeigt werden, das YB-1 direkt an der Progression des Prostatakarzinoms beteiligt ist. In der Arbeitsgruppe „Onkolytische Viren“, geleitet von PD Dr. rer. nat. P.S. Holm, des Institutes für Experimentelle Onkologie und Therapieforschung des Klinikums rechts der Isar wurden onkolytische Viren entwickelt, die sich abhängig von YB-1 Expression replizieren und dadurch die Wirtszelle zerstören. Wir versuchen in Kooperation mit der Arbeitsgruppe „Onkolytische Viren“ die Anwendung dieses Virus beim Prostatakarzinom in präklinischen Experimenten zu evaluieren.
Wirkung neuartiger Zytostatika und neuer Kombinationen von Zytostatika hinsichtlich des Zellwachstums
| Projektleiter: | PD Dr. med. U.Treiber, Dr. rer. nat. R. Nawroth |
| Kontakt: |
email: U.treiber@lrz.tum.de
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Nierenzellkarzinom
Kartierung eines Apoptose-Defektes beim Nierenzellkarzinom
| Projektleiter: | PD Dr. med. N. Zantl |
| Kontakt: | PD Dr. med. N. Zantl oder Tel. 089/4140-2575 |
| Kooperationspartner: | Prof. Dr. med. G. Häcker (Institut für medizinische Mikrobiologie, Hygiene und Immunologie der TU München) |
Das Nierenzellkarzinom ist nur in geringem Maße empfindlich gegen systemische Therapien wie Immuntherapie und nahezu resistent gegen Chemo- oder Strahlen-Therapie.
Die Apoptose ist der so genannte „programmierte Zelltod“. D.h. dass Zellen, die eine externe Schädigung erfahren, nicht durch diese Schädigung an sich getötet werden, sondern durch die Schädigung wird eine Kaskade von Prozessen in der Zielzelle ausgelöst, an deren Ende diese Zelle sich selbst aktiv abtötet. Für Chemo- und Strahlentherapie konnte von vielen Untersuchern unabhängig voneinander gezeigt werden, dass die Apoptose der eigentliche Mechanismus des Zelltodes ist.
Die Hypothese unserer Studie ist, dass die Ursache für die Resistenz der Nierenzellkarzinomzellen gegen Strahlen- oder Chemotherapie ein Defekt im Apoptose-System von Nierenzellkarzinom-Zellen ist.
In einer ersten Untersuchungsreihe konnten wir nachweisen, dass eine Reihe von wesentlichen Schritten in der Apoptose-Kaskade, der von den Mitochondrien der Zellen abhängig ist, intakt ist. In einer zweiten Untersuchungsreihe konzentrieren wir uns derzeit auf weitere Schritte in der Apoptose-Kaskade, die zeitlich vor dem mitochondrialen Teil der Apoptose liegt. Erste Ergebnisse weisen darauf hin, dass in diesem Teil tatsächlich ein Apoptose-Defekt liegt.
Ziel dieser präklinischen Untersuchungen ist es, ein Zielmolekül herauszufinden, das in Zukunft ein möglicher Ansatz-Punkt für unterstützende Therapie-Maßnahem wird, um das Nierenkarzinom sensibel für z.B. Strahlen- oder Chemo-Therapie zu machen.