Forschungsprojekte

Harnblasenkarzinom

Prostatakarzinom

Harnblasenkarzinom

Überblick:

Das Harnblasenkarzinom ist nach dem Prostatakarzinom der zweithäufigste Tumor des Urogenitalsystems. Es handelt sich meist um Urothelkarzinome, die bevorzugt in Lymphknoten, Knochen, Leber und Lunge metastasieren. Das metastasierte Harnblasenkarzinom hat eine schlechte Prognose. Trotz der Verbesserung moderner operativer Techniken, wie einer radikalen Entfernung der Harnblase inkl. der Beckenlymphknoten und einer nebenwirkungsreichen Chemotherapie beträgt die mediane Überlebenszeit dieser Patienten nur ca. 14 Monate. Die Rezidivrate bei Patienten mit einem Harnblasenkarzinom liegt derzeit bei etwa 50%. Für neue Therapien ist daher ein besseres Verständnis molekularer Abläufe während der Progression und Metastasierung notwendig.

Forschungsprojekte:

Detektion von Mikrometastasen im Harnblasenkarzinom

Ziel unseres Forschungsprojektes ist es neue Methoden zu entwickeln, um Mikrometastasen in Lymphknoten und Knochenmark von Patienten mit einem Harnblasenkarzinom möglichst frühzeitig zu entdecken. Damit könnten nicht nur Aussagen über die Prognose gemacht werden, sondern Blasenkarzinompatienten mit Mikrometastasen könnten frühzeitig mit einer Chemotherapie behandelt werden. Durch eine gezielte und frühzeitige Chemotherapie besteht die Möglichkeit, vereinzelte zirkulierende Tumorzellen zu entfernen und somit langfristig die Überlebenszeit der Patienten zu verlängern bzw. Patienten vom Harnblasenkarzinom zu heilen.

In dieser Studie verfolgen wir zwei Ziele:

1. Definition neuer unabhängiger prognostischer Marker für Mikrometastasen in Lymphknoten und Knochenmark von Patienten nach radikaler Zystektomie
2. Verbessern der bislang vorhandenen Methodik, um zuverlässige Aussagen über den Stand der Metastasierung und damit einer besseren Auswahl geeigneter adjuvanter Chemotherapien ggf. schon bei frühen Tumorstadien

Charakterisierung der Funktion des Glykoproteins CD147/EMMPRIN bei der Tumorprogression und Metastasierung des Blasenkarzinom

Ein wichtiger Schritt bei der Metastasierung von Tumorzellen stellt die Aktivierung von Metalloproteinasen dar. Hierbei handelt es sich um Proteine, die es der Tumorzelle ermöglichen das Binde- und Stützgewebe, die Extrazelluläre Matrix, teilweise zu zerstören und damit aus dem eigenen Organ auszuwandern und in benachbarte Gewebe einzudringen. Die Expression der Metalloproteinasen wird unter anderem durch das Protein EMMPRIN/CD147 reguliert. EMMPRIN/CD147 ist ein Zelloberflächenmolekül, das in verschiedenen Tumoren, wie z.B. beim Mammakarzinom, in erhöhter Menge vorliegt. Wir wollen in dieser Studie die Rolle von EMMPRIN als Marker metastasierender Tumorzellen charakterisieren. Dabei wollen wir vor allem die Signalwege, die EMMPRIN/CD147 in Zellen reguliert studieren. In weiterführenden Studien bietet sich EMMPRIN zudem als ideales neues Zielmolekül für „small molecules“ oder Antikörper basierende Therapien an.

Extrazelluläre Sulfatasen im Harnblasen- und Prostatakarzinom

Die Regulation zellulärer Signaltransduktionswege ist einer der Schlüsselvorgänge bei der Entstehung und Progression von Tumorwachstum. Bei der Aufklärung der in diesen Prozess eingebundenen Proteine ist in den vergangenen Jahren die Familie der Heparansulfat-Proteoglykane (HSPGs) stärker in den Fokus des Interesses gerückt. HSPGs sind sowohl an der Zelloberfläche, als auch der Extrazellulären Matrix lokalisiert. Die spezifischen Sulfatmodifikationen der Heparansulfat-Seitenketten dieser Proteine sind kritisch in der Bindung und Präsentation bestimmter Wachstumsfaktoren wie z.B. Wnt, Notch, Hedgehog oder Angiogenesefaktoren wie VEGF oder FGF. Die Mobilisierung dieser Wachstumsfaktoren durch Heparansulfat degradierende Enzyme stellt einen potentiellen Mechanismus dar, kritische Signaltransduktionswege in der Tumorzelle zu aktivieren.

In diesem Projekt sollen die zwei bislang in Säugetieren beschriebenen extrazellulären Sulfatasen Sulf-1 und Sulf-2 näher charakterisiert werden. Diese Sulfatasen sind extrazelluläre Enzyme, die Heparansulfat-Proteoglykane erkennen und spezifisch eine Sulfatmodifikation (glucosamin-6-O-sulfat) von der Zuckerkette entfernen. Hochregulation der Sulfs z.B. im Pankreaskarzinom korrelieren mit einer Aktivierung kritischer Signaltransduktionswege, die das Wachstum der Zellen stimulieren.

Wir wollen in diesem Projekt die weitere Rolle der Sulfs im Harnblasen- und Prostatakarzinom charakterisieren und Schwerpunkte auf die Analyse der betroffenen Signaltrandsuktionswege, als auch Aspekte der Zellmotilität untersuchen.

Die Resultate dieser Studien könnten die Sulfs als neue extrazelluläre therapeutische Zielmoleküle definieren. Vorstellbar ist die Entwicklung molekularer Inhibitoren und funktioneller Antikörper.

nach oben

Prostatakarzinom

Die Behandling von Patienten mit lokal fortgeschrittenen und insbesondere matastasierten, hormonrefraktären Prostatakarzinomen (HRPC) stellt unverändert ein wichtiges klinisches Problem dar. Eine effektive, kurative Therapie des Prostatakarzinoms besteht derzeit nur für das lokalisierte Stadium und zeichnet sich durch teils erhebliche Nebenwirkungen aus. Zur Verbesserung des Überlebens kommen bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom ohne Metastasierung neoadjuvante Therapiestrategien zum Einsatz. Diese beinhalten vor geplanter Operation in der Vergangenheit die Kombination aus Hormonablation und Chemotherapie. Da Patienten mit HRPC nur ungenügend auf konventionelle Therapien ansprechen, sind neue Therapiestrategien essentiell notwendig.

Forschungsprojekte:

Immunstimulatorischer PSA-DNA Konjugate (ISPD) als neuartige Impfstrategie beim Prostatakarzinom

Aus diesem Grund sind in den letzten Jahren vermehrt unterschiedliche Formen an Immuntherapien des lokal fortgeschrittenen, rezidivierenden bzw. metastasierten Prostatakarzinoms Gegenstand von Untersuchungen. Ein neuartiger immuntherapeutischer Ansatz für die Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms stellt die Verwendung von Konjugaten aus immunstimulatorischer CpG-DNA und Prostata-spezifischem Antigen (PSA) dar (ISPD). Die synthetisierten Konjugate werden zunächst auf ihre direkte immunstimulatorische Wirkung untersucht (Induktion von Th₁-charakterisierenden Zytokinen in murinen dendritischen Zellen, Induktion von kostimulatorischen Molekülen auf murinen dendritischen Zellen). Die Effizienz einer Vakzinierung mit ISPD wird anhand der Induktion von PSA-spezifischen zytotoxischen T Zellen in C57/BL-6 Mäusen untersucht.

Prä-klinische Evaluierung der Wirksamkeit von YB-1 abhängigen onkolytischen Adenoviren in Kombination mit der Chemo- und Bestrahlungstherapie zur Behandling des Prostatakarzinoms

Der humane transkriptionsfaktor YB-1 gehört zu einer Gruppe hoch konservierter Faktoren, die an der invertierten CAAT-Sequenz, der sogenannten Y-Box, binden. YB-1 gehört in Tumoren, die besonders resistent gegenüber Chemotherapien sind, zu den am stärksten exprimierten Genen. Für das Prostatakarzinom konnte gezeigt werden, das YB-1 direkt an der Progression des Prostatakarzinoms beteiligt ist. In der Arbeitsgruppe „Onkolytische Viren“, geleitet von PD Dr. rer. nat. P.S. Holm, des Institutes für Experimentelle Onkologie und Therapieforschung des Klinikums rechts der Isar wurden onkolytische Viren entwickelt, die sich abhängig von YB-1 Expression replizieren und dadurch die Wirtszelle zerstören. Wir versuchen in Kooperation mit der Arbeitsgruppe „Onkolytische Viren“ die Anwendung dieses Virus beim Prostatakarzinom in präklinischen Experimenten zu evaluieren.

Wirkung neuartiger Zytostatika und neuer Kombinationen von Zytostatika hinsichtlich des Zellwachstums

nach oben